本期将由浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科的黄平医生带来一例晚期HR阳性乳腺癌复发病例分享，并邀请到浙江省肿瘤医院乳腺内科的陈占红教授结合自身临床经验对该病例进行了详细解读。 作者简介 黄平 医生
病例详情
患者：谢XX
性别：女
年龄：63岁
主诉：右乳腺癌术后淋巴结、胸壁转移多线治疗后1月（于2018-08就诊我院）
既往史：无殊
个人史：无殊
婚育史：22岁结婚，育有1子，体健
月经史：平素月经规律，52岁绝经（2007年）
家族史：否认家族性肿瘤病史
诊断及治疗方案
既往病史手术及辅助治疗
2002-12 患者在当地医院行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳IDC，II级，肿瘤大小2.2*1.5cm，LN2/9转移，ER（+）（50%，中度）、PR（+）（30%，中度），Her-2（0），Ki67约5%。
诊断：右乳腺癌术后，pT2N1M0 IIB期，Luminal A型。
术后FEC方案化疗4次。
未行放疗。
2003-03 予以TAM内分泌治疗4年
2007年 因绝经，改为口服阿那曲唑1年至2008年。内分泌治疗满5年。
复发转移情况
2011-07 当地医院复查发现多发淋巴结肿大，完善右锁骨上淋巴结穿刺找到腺癌细胞，ER（+++），PR（+++），HER2（2+，穿刺组织少不能FISH检测），Ki67 约28%。
诊断：右乳腺癌术后淋巴转移，cT0N3M0，HR阳性型
DFS 超过8年
晚期一线治疗
2011-08 继续口服阿那曲唑1mg po qd
最佳疗效SD
2015-03 发现胸壁肿块，考虑疾病进展。
PFS 43个月
晚期二线治疗
于2015-04至2015-10 给予第8周期行紫杉醇聚合物胶束514mg ivgtt q3w
最佳疗效SD
2015-11 复查考虑PD
PFS 7个月
晚期三线治疗
2015-11至2015-12 行2周期卡培他滨治疗
2015-12 复查考虑进展
PFS 1个月余
晚期四线治疗
2016-01 入组“脂质体米托蒽醌对比米托蒽醌治疗转移性乳腺癌临床试验” 行6周期米托蒽醌单药治疗。
最佳疗效评价SD
2016-10 复查考虑进展
PFS 9个月
晚期五线治疗
2016-11起 改为氟维司群单药治疗至2017-5
最佳疗效评价SD
2017-06 复查考虑进展
PFS 7个月
晚期六线治疗
2017-07 改用"依西美坦+Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利”口服至2018-2
最佳疗效评价SD
2018-02 复查考虑进展
PFS 7个月
晚期七线治疗
2018-03 换用长春瑞滨胶囊口服至2018-07。
最佳疗效评价SD
2018-08 患者至我院复诊，行胸骨肿块穿刺：浸润性癌。IHC：HER2(BC)(0)、ER(+，50%)、PR(+，40%)、Ki-67(+，40%)、 AR(+++，80%)、GATA-3(+)。
2018-09 行PET-CT示：双肺、纵膈、骨多处转移。
2018-09 NGS PI3KCA突变
PFS 5个月
晚期八线治疗
2018-09起 行氟维司群500mg 肌注 q4w+依维莫司 5mg po qd内分泌及靶向治疗，
最佳疗效评价PR
至2022-04 患者复查病情稳定
PFS 43个月
治疗经过
2018-08 患者至我院就诊，行胸骨肿块穿刺：浸润性癌。IHC：Her2(BC)(0)、ER(+，50%)、PR(+，40%)、Ki-67(+，40%)、 AR(+++，80%)、GATA-3(+)。
2018-09 行PET-CT示：双肺、纵膈、骨多处转移。
2018-09 NGS PI3KCA突变
疗效评价
复发转移情况治疗回顾
总结与体会
-
依维莫司在晚期HR+HER2-乳腺癌治疗中安全有效；
-
在多线内分泌治疗失败后，依维莫司联合内分泌治疗是可选择的方案之一；
-
期待更多依维莫司在乳腺癌中临床研究证据。
专家简介
陈占红 教授
-
主任医师 硕士生导师
-
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任兼 病区主任
-
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
-
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
-
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
-
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
-
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
-
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
-
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会现任主委
-
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
-
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
-
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
-
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
专家点评
HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中占比最高的亚型，严重威胁女性健康。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗策略，然而对于CDK4/6抑制剂联合治疗进展后的治疗方案，目前仍在探索中，其中mTOR抑制剂占据一席之地。
依维莫司是一种mTOR抑制剂，可破坏mTOR结构的完整性，削弱mTOR与相关调控蛋白的联系，从而阻断PAM通路（也叫PI3K/AKT/mTOR信号通路）进而发挥抗肿瘤效果，此外，PAM通路的激活与CDK4/6抑制剂的耐药有关1，而mTOR抑制剂能够有效逆转乳腺癌患者CDK4/6抑制剂耐药2。多项研究表明，依维莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中有效。BOLERO-2研究3是一项国际多中心Ⅲ期研究，入组了724例HR+/HER2-绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者，随机分为依维莫司联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组，研究结果显示依维莫司联合依西美坦对比安慰剂+依西美坦能够显著延长HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），研究者中心评估的结果分别为7.8个月vs 3.2个月，独立中心评估的结果分别为11.0个月vs 4.1个月。PrE0102研究4进一步探讨了对于芳香化酶抑制剂治疗失败的患者二线使用依维莫司联合氟维司群的疗效，研究结果显示依维莫司联合氟维司群与单用氟维司群相比，可将中位PFS从5.1个月延长至10.3个月。此外，浙江省肿瘤医院开展的一项临床回顾型研究5表明：依维莫司联合内分泌治疗（氟维司群或依西美坦），可将中位PFS延长至6.87个月。
本病例中，患者63岁，分子分型为HR+（Luminal A型），行改良根治术术后第9年发现淋巴结转移，在多线内分泌单药疗法、CDK4/6抑制剂联合用药、化疗共7线治疗进展之后来到浙江省肿瘤医院，考虑到该患者合并PI3K突变，mTOR抑制剂是PAM通路（PI3K/AKT/mTOR通路）上当前国内唯一可及的药物，遂选用依维莫司联合氟维司群治疗。截止病例报告时，该患者使用该联合方案的PFS已经超过43个月，这一数据优于本病例晚期一线治疗及依维莫司既往与内分泌联合研究。这说明，依维莫司联合内分泌是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的有效选择，同时提示PI3K突变可能是依维莫司在该患者中疗效更佳的原因。
HR+晚期乳腺癌治疗格局正在逐渐被改变6。除CDK4/6抑制剂外，其他靶向药物和内分泌治疗联合应用，如PI3K抑制剂、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂等，通过合理的布局和使用这些药物，能进一步提高HR+晚期乳腺癌患者的生存期，给患者带来更多临床获益。
参考文献
1. Huang J, Zheng L, Sun Z, Li J. CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies (Review). Int J Mol Med. 2022;50(4):128
2. Cai Z, Wang J, Li Y, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR inhibitors. Sci China Life Sci. 2023;66(1):94-109.
3. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis [published cORRection appears in Adv Ther. 2014 Sep;31(9):1008-9]. Adv Ther. 2013;30(10):870-884
4. Kornblum N, Zhao F, Manola J, et al. Randomized Phase II Trial of Fulvestrant Plus Everolimus or Placebo in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy: Results of PrE0102. J Clin Oncol. 2018;36(16):1556-1563
5. Shen XB, Li GL, Zheng YB, Chen ZH, Cao WM, Wang XJ, Shao XY. Combined everolimus and endocrine therapy in advanced HR-positive, HER2-negative Chinese breast cancer patients: a RETrospective study. Ann Transl Med. 2021 Aug;9(16):1334
6. SGBCC 2023丨徐兵河院士：HR+乳腺癌患者诊疗进展
